12月11 你知道嗎？癌細(xì)胞的“殺手”現(xiàn)真容！

我國科學(xué)家在國際上首次以亞納米尺度上描繪出ATR激酶的三維結(jié)構(gòu)，這是一種DNA修復(fù)關(guān)鍵蛋白，通過研究它的結(jié)構(gòu)和響應(yīng)機(jī)制，有望阻止癌細(xì)胞自我修復(fù)，從而指導(dǎo)抗癌新藥的開發(fā)。《科學(xué)》雜志日前發(fā)表了該成果。

基因組穩(wěn)定性維持是一切生命活動的基礎(chǔ)。細(xì)胞通過不斷分裂來修補(bǔ)和替換受損組織。每一次的分裂都需要重新“復(fù)印”一次細(xì)胞的“遺傳藍(lán)圖”。隨著DNA的復(fù)制，“錯印”不可避免地發(fā)生了。這種損傷若是置之不理，就會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。

在人體中有一種名為ATR激酶的蛋白質(zhì)，它像“雷達(dá)”一樣時刻警戒，一旦感受到DNA損傷的跡象，就會活化細(xì)胞固有的修復(fù)系統(tǒng)。ATR激酶是如何響應(yīng)DNA損傷的，又如何活化修復(fù)系統(tǒng)？解析ATR激酶的活化機(jī)制，是現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域的核心問題之一。

ATR激酶還被視為潛在的癌癥治療靶點(diǎn)。因?yàn)榕c正常細(xì)胞相反，腫瘤細(xì)胞的一個基本特征是基因組不穩(wěn)定性和易突變，它們通常伴隨著大量穩(wěn)定和修復(fù)基因組DNA的功能缺失，因此癌細(xì)胞更依賴ATR激酶修復(fù)自己，ATR及其參與的信號通路對基因組穩(wěn)定以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療至關(guān)重要。此前，大量功能和臨床前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，ATR激酶抑制劑能直接高效殺死腫瘤細(xì)胞。目前，國際上已經(jīng)有兩種ATR抑制劑進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，但是現(xiàn)有抑制劑的特異性和穩(wěn)定性有待加強(qiáng)。闡明ATR激酶調(diào)控機(jī)制，有望指導(dǎo)新型癌癥治療藥物的開發(fā)。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)與南京農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究人員使用頂級的冷凍電子顯微鏡，在3.9埃（即0.39納米）的精度下構(gòu)建了酵母中的Mec1-Ddc2復(fù)合物的模型，這是相當(dāng)于接近原子級別精度的三維結(jié)構(gòu)。

論文通訊作者、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蔡剛教授介紹說，這種復(fù)合物對應(yīng)于人體內(nèi)的ATR蛋白和它的信號通路伴侶蛋白ATRIP。酵母Mec1-Ddc2復(fù)合物和人類ATR-ATRIP復(fù)合物具有高度的保守性，結(jié)構(gòu)相似度高?！拔覀兿嘈艔慕湍窶ec1-Ddc2復(fù)合物中獲得的信息，能夠幫助闡明人類ATR-ATRIP復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和分子機(jī)制。”

該研究揭示了ATR激酶活性調(diào)控的分子機(jī)制和關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn)，該成果不僅揭示了ATR激酶活化的分子機(jī)制，具有幫助闡明基因組穩(wěn)定性調(diào)控機(jī)制的重大科學(xué)意義；同時也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等調(diào)控位點(diǎn)可用于指導(dǎo)新型ATR激酶抑制劑的設(shè)計，為腫瘤治療新型藥物的研發(fā)提供了重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。